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在臨床故事中，經(jīng)常有這樣的橋段，心臟停止跳動，醫(yī)生開始按胸，同時會電擊除顫，大部分無法回天，有的僥幸存活下來。這些幸運(yùn)活下來的人中，很多會存在不同程度的后遺癥，特別是腦損傷后遺癥。這種問題就是心臟驟停后腦損傷綜合征，是很難治療的臨床疾病，目前唯一確定有效的方法是低溫治療，就是通過降低大腦溫度，降低代謝，減少損傷。學(xué)術(shù)界也一直渴望尋找新的治療方法，其中氫氣吸入目前也是日本學(xué)術(shù)界重點(diǎn)研究的一種方法。也是我們氫氣醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的研究熱點(diǎn)。最近日本學(xué)者再次發(fā)表最新進(jìn)展，提示可能有一定價(jià)值。
氫氣對心臟驟停后腦損傷是日本氫氣臨床研究的重點(diǎn)，有一項(xiàng)大規(guī)模多中心研究目前仍然沒有完成，但這方面的小樣本臨床數(shù)據(jù)不斷有報(bào)道。過去曾經(jīng)有關(guān)于安全性和研究方案方面的文章，我們都進(jìn)行過介紹。最近日本學(xué)者再次從氧化和炎癥方面報(bào)道了部分?jǐn)?shù)據(jù)，值得我們關(guān)注和了解。在氫氣醫(yī)學(xué)研究方面，日本學(xué)者相對比較務(wù)實(shí)，特別是在臨床研究上，重視連續(xù)性。我們的學(xué)者方向往往相對多散亂，從事基礎(chǔ)研究的研究范圍過大，這雖然有利于發(fā)表論文，但對于回答科學(xué)問題并沒有幫助。
通過不斷更換動物模型，不斷重復(fù)一個假說故事，但對真正的科學(xué)問題視而不見。中國的SCI論文數(shù)量已經(jīng)超過美國，論文數(shù)量已經(jīng)沒有多少意義，回答真正的科學(xué)問題才是科學(xué)研究本應(yīng)該重視的。
心臟驟停是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家人群死亡率的主要直接原因之一。心肺復(fù)蘇后由于心臟和腦存在典型的缺血/再灌注損傷，會導(dǎo)致心臟和腦功能紊亂。組織典型改變時活性氧大量產(chǎn)生，氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)是其核心病理過程。全身組織缺血再灌注帶來的典型炎癥反應(yīng)，多種炎癥因子如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子(TNF) -α等明顯升高。
目標(biāo)溫度管理是唯一明確可改善心臟驟停后腦損傷的臨床療法。其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制包括控制氧化應(yīng)激和抗炎效果。
氫氣是一個溫和的抗氧化劑，可選擇性地降低高度活躍的自由基如羥基自由基和過氧亞硝基。大量研究證據(jù)表明，氫氣具有抗炎癥抗凋亡作用。氫氣吸入能降低心腦氧化應(yīng)激，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。動物心臟驟停模型研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可以保護(hù)神經(jīng)損傷，提高動物存活率。使用大型動物豬心肺驟停也發(fā)現(xiàn)氫氣具有神經(jīng)保護(hù)作用。臨床上發(fā)現(xiàn)氫氣吸入對人類心臟驟停患者沒有有害影響，安全性有一定保證。但是氫氣對心臟驟停患者的效果目前仍然不清楚，對患者炎癥和氧化損傷的作用也不確定，這是本臨床研究希望回答的問題。
研究是單中心開放單臂試驗(yàn)，采用吸入2%的氫氣，重點(diǎn)是評估氫氣對患者的安全性和抗炎癥抗氧化效果。
選擇患者，從2014年1月1日到2015年1月19日，持續(xù)一年時間持續(xù)招募患者5名，入組和排除標(biāo)準(zhǔn)過去都有報(bào)道。20-80歲未采用有創(chuàng)復(fù)蘇無昏迷，能進(jìn)行語言指令評估，復(fù)蘇成功的患者。患者存在嚴(yán)重神經(jīng)功能紊亂，50%吸氧時氧飽和度小于95%，輸液和藥物治療后中心動脈壓小于90mmHg，12小時內(nèi)可以開始吸氫氣治療。
氫氣吸入濃度2%，所有患者按照治療規(guī)范都進(jìn)行的低溫治療，從進(jìn)入ICU后開始持續(xù)吸入18小時。3、6、9、18、24小時分別采集血液測定氫氣濃度和各種炎癥和氧化指標(biāo)。
本研究中連續(xù)測量心臟驟停后復(fù)蘇患者吸入氫氣后氧化應(yīng)激和炎癥細(xì)胞因子的時間變化。結(jié)果顯示，氫氣吸入后患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物降低，但其中一例膿毒癥患者吸入氫氣后略有升高。炎癥細(xì)胞因子水平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)變化，一名膿毒癥患者觀察到顯著降低。這是國際上首個報(bào)道吸入氫氣對心肺復(fù)蘇患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物和炎癥細(xì)胞因子變化的研究。初步結(jié)果表明，氫氣吸入對心肺復(fù)蘇患者氧化應(yīng)激有一定作用，但不影響炎癥反應(yīng)。
圖2 氫氣吸入對氧化指標(biāo)的影響
盡管動物研究表明心臟驟停和氧化應(yīng)激之間的關(guān)系，關(guān)于人類患者氧化應(yīng)激變化的數(shù)據(jù)很少。之前有報(bào)道稱，33℃下低溫治療可降低患者的dROM和BAP。這一結(jié)果與本研究結(jié)果一致。具體說，開始吸入氫氣后24小時，dROM和BAP均降低。在18小時結(jié)束吸入氫氣，但患者此時仍在進(jìn)行低溫治療。然而與預(yù)期相反，也觀察到dROM輕微增加，BAP下降，以及BAP與dROM比率下降。值得注意的是，無論使用低溫治療和心臟驟停原因差異如何，所有患者都表現(xiàn)出類似的時間變化。膿毒癥患者未進(jìn)行低溫治療，說明dROM和BAP的變化可能不只是由于體溫過低。此外，即使在目標(biāo)溫度下，吸入氫氣后BAP與dROM的比率也急劇上升，這可能是由于氫氣吸入停止后的反應(yīng)。這些改變的具體機(jī)制需要在未來的研究中闡明。
脂質(zhì)過氧化是另一個重要的氧化應(yīng)激指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，這一指標(biāo)在一個病人大幅減少,其他患者中沒有觀察到明顯的增加。脂質(zhì)過氧化的另一標(biāo)志物L(fēng)PO也維持在一個穩(wěn)定的水平。值得注意的是，隨著氫氣吸入，花生四烯酸過氧化反應(yīng)產(chǎn)物異降低。由于花生四烯酸是磷脂的主要成分，這可能是和氫氣抑制磷脂過氧化反應(yīng)有關(guān)。由于患者接受低溫治療，低溫能減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。
受至于患者選擇難度大，研究規(guī)模比較小，雖然初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)對氧化應(yīng)激有正面作用，但關(guān)于炎癥反應(yīng)的改變和過去研究不一致，這些改變都需要更多研究進(jìn)一步確認(rèn)。臨床研究不容易，特別是這種選擇受試者難度大的研究，感謝日本學(xué)者給這一研究的貢獻(xiàn)，祝愿早日獲得理想研究結(jié)果，讓氫氣在挽救人類生命的斗爭中發(fā)揮重要作用。
中國學(xué)者可能覺得，日本學(xué)者對待這種問題過于保守，一是吸入氫氣的濃度太低，二是吸入時間不夠長，只一天。可能效果不夠理想，但是開展臨床研究總存在這樣那樣的制約因素。這一研究項(xiàng)目是很早就開始的，當(dāng)時大家對氫氣有效劑量受太田教授2%的理想劑量影響比較大。我覺得首先應(yīng)該適當(dāng)提高氫氣吸入濃度，吸入時間也應(yīng)該延長到三天以上，這樣獲得的長期效果應(yīng)該更好一些。
Tamura T, Suzuki M, Hayashida K, Kobayashi Y, Yoshizawa J, Shibusawa T, Sano M, Hori S, Sasaki J. Hydrogen gas inhalation alleviates oxidative stress in patients with post-cardiac arrest syndrome. J Clin Biochem Nutr.2020 Sep;67(2):214-221. doi: 10.3164/jcbn.19-101.
本文轉(zhuǎn)載自《氫思語》，作者孫學(xué)軍教授，版權(quán)歸原作者所有。轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的，并不意味著“氫益康”贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其內(nèi)容的真實(shí)性，我們不對其科學(xué)性、有效性等作任何形式的保證。若內(nèi)容涉及健康建議，僅供參考勿作為健康指導(dǎo)依據(jù)。
